《毒梟》在經過三季于哥倫比亞的反毒戰爭后將告一段落。Netflix將原來的第四季獨立出來作為衍生劇《毒梟：墨西哥篇》（Narcos: Mexico）。
本作將聚焦于反毒戰爭的起源 – 墨西哥的瓜達拉哈拉販毒集團，時間也將移前至80年代，講述冷靜﹑大膽﹑頭腦清晰﹑忠于 親友的Felix Gallardo（Diego Luna飾）如何把散亂的販毒者統一起來，成為被稱為「Godfather」的大毒梟。
而緝毒局探員Kiki Camarena（Michael Pena飾）帶著妻兒從加州搬到瓜達拉哈拉，但他沒意料到此反毒戰的危險程度，并引發了慘劇。在《毒梟》第一季中曾提到，Kiki被販毒集團抓獲后，死前曾被剝了兩腿的皮﹑對著手腳開槍﹑用電鉆鉆頭等。不過他的死也令緝毒局開始對毒梟窮追猛打。